Доксепин

Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант), производное дибензоксепина. Оказывает антидепрессивное, анксиолитическое (антипаническое), некоторое анальгезирующее (центрального генеза), противоязвенное, противозудное действие.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к H1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы 1a, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования их обратного захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать H2-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы).

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью.

Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа2- и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина.

Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию, подавленность, состояние внутренней напряженности и страха. Оказывает терапевтический эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения.

Первоначально проявляется анксиолитическое действие, а оптимальный антидепрессивный эффект развивается через 2-3 нед лечения.

Депрессия (в т.ч. инволюционная депрессия, маниакально-депрессивный психоз), тревожность (неврозы, алкоголизм, органические заболевания ЦНС, психозы), чувство страха, возбуждение, ипохондрия. Панические расстройства.

Нарушения сна невротического генеза.

Премедикация перед проведением эндоскопии и др. диагностических процедур, осуществляемых без общей анестезии (в/м введение).

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, демпинг-синдром, предменструальный синдром, боли неврогенного характера (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), головная боль, мигрень (профилактика), кожный зуд при идиопатической холодовой крапивнице.

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными ЛС, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст (до 12 лет).C осторожностью. Хронический алкоголизм, бронхиальная астма, маниакально-депрессивный психоз, угнетение костномозгового кроветворения, беременность (особенно I триместр), заболевания ССС (стенокардия, аритмия, блокады сердца, ХСН, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), инсульт, нарушение моторной функции ЖКТ (риск возникновения паралитической непроходимости), внутриглазная гипертензия, печеночная и/или почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, шизофрения (возможна активация психоза), эпилепсия, пожилой возраст.

Антихолинергические эффекты: нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только в глазах с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания, делирий или галлюцинации, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения.

Со стороны нервной системы: сонливость, астения, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, зевота, повышенная утомляемость; активация симптомов психоза; головная боль, миоклонус; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, усиление эпилептических припадков; изменения на ЭЭГ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, редко - гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), изжога, рвота, гастралгия, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, афтозный стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны ССС: тахикардия, сердцебиение, головокружение, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (интервала S-T или зубца Т) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия; лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) тестикул, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек.

Прочие: алопеция, шум в ушах, отеки, задержка мочи, учащенное мочеиспускание, гипопротеинемия, озноб, "приливы" крови к коже лица, усугубление течения бронхиальной астмы, гиперпирексия.

Симптомы отмены: при внезапной отмене после длительного лечения - тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.Передозировка. Симптомы: Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, спутанность сознания, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептические приступы.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, СН; в очень редких случаях - остановка сердца.

Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, тошнота, рвота, сухость во рту, гипертермия, мидриаз (нечеткость зрительного восприятия), повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижение АД, аритмия, кома, миоклонические эпилептические припадки) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показан контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, ИВЛ и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Внутрь, во время или сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка) 1-2 раза в сутки. При умеренно выраженной степени депрессии и/или тревожности назначают 75 мг/сут, в дальнейшем постепенно подбирают индивидуально эффективную дозу, которая обычно составляет 75-150 мг/сут.

При значительной выраженности депрессии и тревожности - до 300 мг/сут. У больных с минимально выраженными нарушениями эффективные дозы - 25-50 мг/сут. Однократная доза должна не превышать 150 мг.

При расстройствах сна большую часть суточной дозы принимают вечером. Длительность лечения - в среднем 2-3 нед. В период окончания терапии следует постепенно снижать дозу до полной отмены препарата. Для премедикации вводят в/м в дозе 25-50 мг за 30-60 мин перед исследованием.

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (при применении трициклических антидепрессантов в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

Можно принимать не ранее 2 нед после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены".

Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических ЛС (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены ЛС, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов).

Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться, вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с препаратами из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС).

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 нед.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического ЛС). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость (чаще у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим).

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает доксепин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков) возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект.

Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие амантадина и др. ЛС с антихолинергической активностью (например фенотиазинов, противопаркинсонических ЛС, атропина, биперидена, антигистаминных ЛС), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря).

При совместном применении с антигистаминными ЛС, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении доксепина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

Доксепин может усиливать депрессию, вызванную ГКС.

При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

ЛС для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза.

Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов доксепина (может потребоваться снижение дозы доксепина на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность доксепина.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию в плазме доксепина (может потребоваться снижение дозы доксепина на 50%).

При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При одновременном применении доксепина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные ЛС и эстрогены могут повышать биодоступность доксепина; антиаритмические ЛС (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма доксепина).

Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти ЛС входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

Совместное применение с альфа-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включая аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС).

М-холиноблокаторы и антипсихотические ЛС (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с др. гематотоксичными ЛС возможно усиление гематотоксичности.