Невирапин

Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, бета-, гамма- или дельта-ДНК полимераз. В комбинации с др. антиретровирусными ЛС уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4+-клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов.

In vitro отмечается перекрестная резистентность с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС.

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пьюга), сыпь, в т.ч. генерализованная, ранее потребовавшая отмены невирапина, клинически выраженный лекарственный гепатит; повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз от ВГН (до снижения активности менее 5 ВГН), повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз от ВГН во время предшестующей терапии невирапином и ухудшении функции печени при повторном назначении невирапина; одновременный прием ЛС, содержащих зверобой продырявленный; профилактика постконтактного инфицирования ВИЧ.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна.

Со стороны органов кроветворения: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гепатит; нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь; нечасто - крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; нечасто - артралгия.

Аллергические реакции: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: часто - нарушение функциональных проб печени (повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и гипербилирубинемия).

Прочие: часто - лихорадка, усталость.

Постмаркетинговый опыт: тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, поражение почек.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечались перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и на периферии и ее увеличение в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия; панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопения; синдром реактивации иммунитета; остеонекроз.

Внутрь, независимо от приема пищи, взрослым и детям старше 16 лет (или с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1.25 кв.м) в комбинации с не менее чем двумя антиретровирусными ЛС, по 200 мг/сут в первые 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в сутки.

Детям в возрасте старше 2 нед назначается в виде раствора для приема внутрь по 150 мг/кв.м 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем по 150 мг/кв.м 2 раза в сутки, но не более 400 мг/сут: при площади поверхности тела (кв.м) 0.06-0.12 - 12.5 мг (1.25 мл), 0.12-0.25 - 25 мг (2.5 мл), 0.25-0.42 - 50 мг (5 мл), 0.42-0.58 - 75 мг (7.5 мл), 0.58-0.75 - 100 мг (10 мл), 0.75-0.92 - 125 мг (12.5 мл), 0.92-1.08 - 150 мг (15 мл), 1.08-1.25 - 175 мг (17.5 мл), более 1.25 - 200 мг (20 мл).

При ХПН с КК менее 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с ХПН, которым проводится диализ, после процедуры назначается дополнительно 200 мг.

При легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Режим дозирования у лиц старше 65 лет не установлен.

При появлении сыпи в течение первых 14 дней приема, переход на дозу 200 мг 2 раза в сутки откладывают до разрешения сыпи, однако более 28 дней невирапин в дозе 200 мг/сут не применяют (требуется подбор альтернативной терапии).

Перерыв в приеме невирапина более 7 дней требует начального 14-дневного приема в дозе 200 мг/сут.

В течение 8 нед после начала лечения рекомендуется проводить текущий контроль показателей функционального состояния печени.

Не излечивает ВИЧ-1 инфекцию; у пациентов могут отмечаться заболевания, связанные с прогрессированием ВИЧ-1 инфекции, в т.ч. инфекции, вызываемые условно патогенной флорой.

Не снижает риска заражения др. лиц ВИЧ-1 при половом контакте или при попадании вируса в кровь.

Пациентам необходимо сообщить, что главным симптомом токсического действия является появление сыпи, и должны быть предупреждены о недопустимости увеличения дозы до момента ее полного исчезновения.

Необходим ежедневный прием; если прием очередной дозы пропущен, необходимо принять следующую дозу как можно скорее. Однако, если прием очередной дозы был полностью пропущен, следующую дозу удваивать нельзя.

Наибольший опыт применения невирапина получен в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Подбор схемы лечения должен основываться на чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС.

Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным (быстрое развитие резистентности).

С целью предотвращения инфицирования ребенка ВИЧ-инфицированным матерям следует отказаться от кормления грудью, в т.ч. на фоне приема невирапина.

При выборе новых антиретровирусных ЛС, которые предполагается использовать в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусной терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный T1/2. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более коротким, чем у невирапина T1/2, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющихся в течение недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ.

Первые 18 нед терапии невирапином имеют особое значение. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или тяжелого гепатита, печеночной недостаточности. Первые 6 нед терапии сопряжены с наибольшим риском реакций со стороны печени и кожи. У женщин и пациентов с относительно высоким числом CD4+-лимфоцитов риск побочных эффектов со стороны печени повышается. Если польза не превышает риск, то невирапин не должен назначаться взрослым женщинам с числом CD4+-лимфоцитов более 250/мкл и у взрослых мужчин с числом CD4+-лимфоцитов более 400/мкл.

В некоторых случаях поражение печени может продолжаться и после отмены терапии.

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и угрожающие жизни кожные реакции, в т.ч. с летальным исходом: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром гиперчувствительности с сыпью, сопровождающихся общими реакциями и поражением внутренних органов. Невирапин следует отменить в случае развития выраженной сыпи, в т.ч. сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, артралгия, миалгия, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и нарушением функции почек, или др. признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Лечение необходимо начинать с 200 мг 1 раз в день в течение первых 14 дней, т.к. установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 нед терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение за пациентами в отношении реакций со стороны кожи. Пациенты, у которых сыпь проявилась в первые 14 дней приема, требуют повышенного внимания. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу ЛС не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет, однако в дозе 200 мг невирапин применяют не более 28 дней, далее необходимо подобрать альтернативные методы терапии.

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.

Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать реакции со стороны кожи в течение первых 6 нед терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации по применению невирапина в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов реакций со стороны кожи возрастает в случае несвоевременного обращения за медицинской консультацией после возникновения симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 нед лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наибольший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 нед терапии. Риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль функции печени должен осуществляться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности невирапина и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, требует незамедлительного обследования с проведением контроля функции печени.

При использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для невирапина, и поэтому противопоказана.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в т.ч. и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном повышении активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С.

Сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии невирапином. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является абсолютным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение активности ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии.

Рекомендуется контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения невирапином. Врач и пациент должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, гипербилирубинемия, обесцвечивание стула, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны знать о необходимости обращаться в таких случаях за медицинской консультацией.

В случае повышения активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН до начала или в процессе лечения, показатели функции печени во время регулярных обследований должны контролироваться чаще. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока он стабильно не снизится до значения, менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если активность ACT или АЛТ повышаются более чем в 5 раз по сравнению с ВГН в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям при отсутствии каких-либо клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомы, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (при необходимости). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное применение невирапина в начальной дозе 200 мг/сут (в течение 14 дней) с последующим ее повышением до 400 мг/сут должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть отменен окончательно.

В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен окончательно отменяться. Невирапин не должен повторно назначаться тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

При применении невирапина в комбинации с др. антиретровирусными ЛС сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с применением др. антиретровирусных ЛС. Их возникновения можно ожидать при применении невирапина в комбинации с др. ЛС; связь этих реакций с применением невирапина низкая.

У пациентов, получающих невирапин или любую др. антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Несмотря на то, что установлена способность невирапина предотвращать передачу ВИЧ-1 от матери ребенку (у женщин, не получавших др. антиретровирусные ЛС) для минимизации инфицирования плода, рекомендуется, по возможности, более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинации антиретровирусных ЛС.

Невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении невирапина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пьюга). Невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пьюга).

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия невирапином с дополнительны введением дозы 200 мг после каждого сеанса диализа может способствовать компенсации влияния диализа на клиренс невирапина, поэтому при КК более 20 мл/мин изменения дозы невирапина не требуется.

У женщин, принимающих невирапин, не следует использовать пероральные противозачаточные средства и др. гормональные методы в качестве основного метода контрацепции, т.к. невирапин может снижать их концентрации. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных контрацептивов с целью гормональной регуляции, необходим контроль терапевтических эффектов гормонального лечения.

У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительного иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать (или усиливаться) воспалительная реакция на бессимптомно существующие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, и пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii), что приводит к тяжелым клиническим состояниям. В типичных случаях такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии.

Является индуктором изоферментов CYP3A и потенциально изофермента CYP2B6, максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 нед после начала терапии. Может снижать концентрацию ЛС, подвергающихся метаболизму с участием данных изоферментов.

Прием пищи, антацидов и препаратов с щелочной буферной средой не влияет на абсорбцию невирапина.

При одновременном приеме с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозином 100-150 мг 2 раза в сутки, ламивудином 150 мг 2 раза в сутки, ставудином 30/40 мг 2 раза в сутки, тенофовиром 300 мг/сут, зидуовудином 100-200 мг 3 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.

Не рекомендуется одновременный прием со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом 600 мг/сут (кумуляция токсичности, отсутствие аддитивного эффекта; снижение AUC, Cmin и Cmax эфавиренза), атазанавиром/ритонавиром 300-400/100 мг/сут (снижение AUC, Cmin и Cmax атазанавира и повышение AUC, Cmin и Cmax невирапина), фосампренавиром 1400 мг 2 раза в сутки (снижение AUC, Cmin и Cmax фосампренавира, повышение AUC, Cmin и Cmax невирапина).

При одновременном приеме со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки, фосампренавиром/ритонавиром 700/100 мг 2 раза в сутки, нелфинавиром 750 мг 3 раза в сутки, ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки, саквинавиром/ритонавиром, типранавиром/ритонавиром 500/200 мг 2 раза в сутки коррекция режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки необходимо их повысить дозу до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в сутки, коррекция дозы невирапина не требуется. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в виде раствора для приема внутрь детям дозу препарата повышают до 300/75 мг/кв.м одновременно с приемом пищи 2 раза в сутки, особенно у пациентов, у которых снижена чувствительность к лопинавиру/ритонавиру.

При одновременном приеме с ингибиторами слияния (энфувиртид, маравирок 300 мг/сут) коррекция режима дозирования не требуется.

При одновременном приеме с ингибиторами интегразы ВИЧ (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.

Значительно снижает AUC, Cmin и Cmax кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и повышает AUC и Cmax его метаболита - 14-гидроксикларитромицина; т.к. последний проявляет меньшую активность в отношении комплекса Mycobacterium avium-intracellulare, необходимо рассмотреть возможность перехода на азитромицин; дополнительно рекомендуется проводить контроль показателей функции печени.

Не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры рифабутина (150 мг/сут или 300 мг/сут), однако из-за высоких колебаний концентрации последнего у разных лиц, может отмечаться существенное повышение AUC, что требует осторожности при одновременном применении рифабутина и невирапина.

Одновременное применение с рифампицином (600 мг/сут) не рекомендуется - значительное снижение AUC, Cmin и Cmax невирапина, рекомендуется переход на рифабутин.

Вследствие повышения AUC, Cmin и Cmax невирапина в 2 раза при одновременном применении с флуконазолом (200 мг/сут) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении с итраконазолом (200 мг/сут) может потребоваться увеличение дозы последнего.

Одновременный прием с кетоконазолом (400 мг/сут) не рекомендуется (снижение AUC, Cmin и Cmax кетоконазола и повышение данных параметров у невирапина).

При одновременном применении с циметидином коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с варфарином следует усилить контроль показателей свертывания крови.

При одновременном применении с медроксипрогестероном (депо-форма, 150 мг каждые 3 мес) коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.035 мг) или норэтистерон (1 мг/сут), следует использовать дополнительные методы контрацепции; исследования с др. пероральными контрацептивами не проводились.

При одновременном применении с метадоном следует иметь в виду возможность развития синдрома , что может потребовать коррекции дозы метадона.

Одновременное применение с ЛС, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано.

Кетоконазол и эритромицин существенно ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.