Тасигна

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Избирательно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Аbl онкопротеина клеточных линий первично положительных по филадельфийской хромосоме.

Оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Всr-Аbl онкопротеина за счет высокого сродства к участкам связывания с АТФ.

Активнен в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Аbl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации.

Селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий в позитивных по филадельфийской хромосоме лейкозных клетках.

Не оказывает или оказывает незначительное влияние на др. протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторам и эфриновым рецепторам.

Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах терапевтических доз, рекомендованных для лечения хронического миелолейкоза при пероральном приеме.

Цитогенетический ответ при применении нилотиниба, у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу проявляется в течение первых 3-х мес терапии, сохраняется до конца лечения и составляет 52%.

Хронический миелолейкоз положительный по филадельфийской хромосоме в хронической фазе и фазе акселерации (при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), частота неизвестна (побочные эффекты с неизвестной частотой).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны водно-электролитного обмена: часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия; нечасто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипертиреоз; частота неизвестна - гипотиреоз, тиреоидит, сахарный диабет.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; нечасто - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазах, снижение остроты слуха, боль в ушах.

Со стороны ССС: часто - сердцебиение, увеличение интервала Q-T, приливы, повышение АД; нечасто - СН, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертонический криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, плеврит, пневмония, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, фарингит, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запоры, диарея, часто - рвота, боль в области живота, анорексия, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; нечасто - панкреатит, гепатит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение или снижение аппетита; частота неизвестна - гепатомегалия, желтуха, перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с примесью крови, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; нечасто - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия, артралгия, боль в костях, мышечный спазм; нечасто - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, инфекции мочевыводящих путей, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боли в молочных железах, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЛДГ гипербилирубинемия, гипергликемия; нечасто - гипогликемия, повышение концентрации креатинина, мочевины; частота неизвестна - повышение концентрации тропонина, конъюгированного билирубина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - астения, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, ночная потливость, снижение или повышение массы тела; нечасто - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание; частота неизвестна - сепсис, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, через 2 ч после еды и не ранее 1 ч до еды, по 400 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч). Лечение продолжают до сохранения клинического эффекта. При пропуске очередной дозы препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу (не следует производить дополнительный прием).

При развитии нейтропении, тромбоцитопении (не связанных с лейкемией), необходимо временно отменить или уменьшить дозу нилотиниба, в зависимости от степени выраженности нежелательных явлений.

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует отменить препарат, проводить регулярные клинические анализы крови до восстановления абсолютного числа нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 75000/мкл. Следует возобновить лечение в течение 2-х недель в дозе, применявшейся до прерывания терапии. При сохранении цитопении уменьшить дозу до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию следует прекратить. После их исчезновения лечение следует возобновить в дозе 400 мг 1-2 раза/сут.

При повышении активности липазы в плазме крови в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы дозу нилотиниба рекомендуется снизить до 400 мг 1 раз/сут.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт применения препарата.

При применении нилотиниба возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии, в связи с этим следует проводить клинический анализ крови каждые 2 нед в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - 1 раз в месяц или в случае клинической необходимости.

Миелосупрессия обратима и управляема. Количество тромбоцитов и нейтрофилов нормализуется после временного прекращения терапии нилотинибом или снижения его дозы.

Во время терапии мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нилотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, а также является субстратом Р-гликопротеина для системы выведения многих ЛС. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба, могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р гликопротеин.

Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином).

Биодоступность нилотиниба увеличивается в 3 раза при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом.

При необходимости лечения препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение нилотинибом по возможности приостанавливают или проводят под тщательным контролем (для выявления возможного удлинения интервала Q-T).

Следует избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и др. препаратами и продуктами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) усиливают метаболизм нилотиниба и снижают его концентрацию в плазме крови.

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6, может повышать концентрацию ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов.

При однократном применении с мидазоламом отмечается повышение его концентрации на 30%.

Варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с нилотинибом и рассмотреть возможность терапии др. антикоагулянтами.

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба с ЛС, вызывающими удлинение интервала Q-T (амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

При необходимости, возможно применение со стимуляторами гемопоэза (эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гидроксикарбамид, анагрелид).