Сертикан

Международное наименование

Эверолимус (Everolimus)

Групповая принадлежность

Иммунодепрессивное средство

Действующее вещество

Эверолимус

Торговое наименование

Сертикан

Лекарственная форма

таблетки, таблетки диспергируемые

Действие препарата

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.

FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Показания к применению

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст.

Побочные действия

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто - тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто - гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС: часто - повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; нечасто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто - ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто - сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто - вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто - раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).

Способ применения и дозы

Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Особые указания

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса - 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед - 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед - 700-900 нг/мл; 9-12 нед - 550-650 нг/мл; 13-52 нед - 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес - 125-353; 3-й мес - 46-216; 6-й мес - 22-142; 12-й мес - 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл - на 6-й мес; менее 100 нг/мл - после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Взаимодействие с другими препаратами

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax - на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC - на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Добавить комментарий

Читайте также

Медицинский форум

  • как может у здорового ребенка соэ быть выше, чем во время болезни?

    скажите почему у ребенка во время болезни (бронхит) соэ было 4,сдавали на 3 днь после начало болезни и на 8 день, сейчас соэ 15, но ребенок по словам врача абсолютно здоров и выписал в сад.говорит что это нормально. как может у здорового ребенка соэ быть выше, чем во время болезни?
  • Жидкий стул у ребенка

    тоже был жидкий стул, ребенок искусственник. Сдали на дисбак., выявили клебсиелу, клостридии... По копрограме тоже жиры были, назначали креон, УЗИ выявило загиб желчевыводящих протоков. Нам щаз 1,8 год. Могу предложить Вам пересдать все анализы в другом центре, ради объективности, сделать УЗИ органов ЖКТ. Нам для закрепления стула помог Примадофилус - пробиотик США, потом пили Бифидумбактерин форте, пока пьем, все Ок. Рекомендую также присмотреться к своему здоровью, ваш ребенок ведь ест "вас", рацион пересмотрите, нет ли у вас дисбака? Разбираться должен не педиатр, а гастроэнтеролог, в нашей поликлинике также ходили к инфекционисту...
  • муж

    Раз врешь, значит не любишь. А для чего живешь с ним? Оставь его в покое. Может другая его будет ценить
Создать новую тему