Мареван

Варфарин (4-гидроксикумарин) - антикоагулянт непрямого действия, который предотвращает витамин K-зависимый синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X, протеинов C и S за счет дозозависимого ингибирования C1-субъединицы витамин K-эпоксидредуктазы, в результате чего снижается продукция витамин K1-эпоксида.

S-изомер варфарина по активности примерно в 5 раз превосходит R-изомер. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает их биологическую активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин K-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Гиперчувствительность; склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез), острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S; условия, предрасполагающие к кровотечениям (в т.ч. желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция); недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. аневризма церебральных артерий, геморрагический инсульт); недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции ЦНС, офтальмологические операции и диагностические процедуры; деменция, психоз, алкоголизм и др. состояния, при которых отмечается недостаточная возможность оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов; тяжелая артериальная гипертензия.

Выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени или почек; механическая желтуха; инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит; сахарный диабет; склонность к падению; беременность (I и III триместр).

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000.

Очень часто: повышенная кровоточивость.

Часто: повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Нечасто: анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Редко: эозинофилия, повышение активности "печеночных" ферментов, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулит, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, ладонно-подошвенный синдром.

Внутрь, 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом.

Перед началом определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 нед. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Взрослые: пациенты с нормальной массой тела и исходным MHO менее 1.2 - 10.5 мг (4.5 мг у пациентов с наследственной недостаточностью белка S или С) в течение 2-х дней. Затем доза рассчитывается в зависимости от MHO: на 3-й день при МНО менее 2 - 10.5 мг (4.5 мг у пациентов с наследственной недостаточностью белка S или С), 2-2.4 - 6 мг, 2.5-2.9 - 3 мг, 3-3.4 - 1.5 мг, более 4 - необходимо пропустить прием; на 4-6 день при МНО менее 1.4 - 10.5 мг, 1.4-1.9 - 7.5 мг, 2-2.4 - 6 мг, 2.5-2.9 - 4.5 мг, 3-3.9 - 3 мг, 4-4.5 - необходимо пропустить 1 день, на следующий день принять 1.5 мг, более 4.5 - пропустить 2 дня, затем принять 1.5 мг; начиная с 7-го дня при МНО 1.1-1.4 - недельная доза варфарина повышается на 20%, 1.5-1.9 - недельная доза повышается на 10%, 2-3 - прием в прежней дозе, 3.1-4.5 - недельная доза повышается на 10%, более 4.5 - прием препарата необходимо пропустить до снижения МНО менее 4.5, затем принимают в дозе на 20% ниже ранее применяемой.

У пожилых, пациентов с низкой массой тела, с исходным MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих др. ЛС, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина - 4.5 мг в течение 2-х последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с вышеприведенной схемой.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное целевое значение, которое обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае значительных отклонений в показателях MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут составлять менее 4 нед. Назначение новых или отмена ранее принимаемых ЛС требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция дозы проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше схемой. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 нед после коррекции. После этого измерения продолжают до достижения 4-недельных интервалов.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Обычная рекомендуемая доза - 0.2 мг/кг, при нарушении функции печени - 0.1 мг/кг. В 1-й день при МНО 1-1.3 - 0.2 мг/кг; на 2-4 день при МНО 1-1.3 - повторить начальную дозу, 1.4-1.9 - 50% от начальной дозы, 2-3.0 - 50% от начальной дозы, 3.1-3.5 - 25% от начальной дозы, более 3.5 - лечение прекращают до снижения МНО менее 3.5, затем лечение возобновляют в дозе 50% от предыдущей; начиная с 4-го дня при МНО (в расчете на недельную дозу) 1-1.3 - необходимо повысить дозу на 20%, 1.4-1.9 - дозу повышают на 10%, 2-3 - дозу оставляют без изменений, 3.1-3.5 - дозу снижают на 10%, более 3.5 - лечение прекращают до снижения МНО менее 3.5, затем лечение возобновляют в дозе на 20% меньше от предыдущей.

Пре-, интра- и постоперационная антикоагулянтная терапия:

определяют MHO за неделю до назначенной операции на фоне приема варфарина; за 1-5 дней до операции прекращают прием варфарина (длительность перерыва в приеме варфарина зависит от показателя MHO): за 5 дней до операции, если MHO более 4; за 3 дня, если MHO 3-4; за 2 дня до операции, если MHO от 2-3; если МНО более 1.8 определяют MHO вечером перед операцией и вводят 0.5-1 мг менадиона натрия бисульфит (витамина K) внутрь или в/в. В случае высокого риска тромбоза для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Следует принимать во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. В течение 5-7 дней после операции продолжают п/к введение низкомолекулярного гепарина с сопутствующим восстановленным приемом варфарина в обычной поддерживающей дозе в тот же день вечером после небольших операций, или когда пациент может осуществлять самостоятельный прием внутрь таблеток после обширных операций.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема рекомендованной дозы препарата.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца - 2.5-3; для других показаний - 2-3.

Пациенты с алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

При таких состояниях, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная СН, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, действие варфарина может усиливаться. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае ХПН или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной ХПН эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должен проводиться тщательный контроль MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве анальгезирующих ЛС рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или наркотические анальгетики.

За 1 год лечения кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепное, ретроперитониальное), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% - как фатальные. Наиболее частый фактор риска внутричерепного кровоизлияния - неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого значения. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого значения, значит существуют др. факторы риска, которые должны быть исследованы.

Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата и этиология предполагает дефицит белка C или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приема варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросколерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

При применении варфарина могут возникать реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности "печеночных" ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Факторы риска развития серьезных кровотечений: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, инсульты и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, полиморфизм гена изофермента CYP2C9.

Пациенты с мутацией гена изофермента CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

В случае необходимости достижения быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью белка С или S сначала следует ввести гепарин.

Начальная нагрузочная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае редкой индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо 5-20 нагрузочных доз варфарина.

Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и др. возможные причины, например, одновременный прием др. ЛС, неадекватный рацион питания, лабораторные ошибки.

Лечение пожилых должно проводиться с осторожностью, т.к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего действие варфарина может усиливаться.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием др. ЛС, а также изменять дозы принимаемых ЛС без консультации с лечащим врачом.

При одновременном применении варфарина и др. ЛС, влияющих на свертывание крови (в т.ч. АСК, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВП (за исключением низких доз ингибиторов ЦОГ-2)), пенициллинов в высоких дозах повышается риск развития кровотечений.

Следует избегать сочетанного приема варфарина с мощными ингибиторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидином и хлорамфениколом) - повышение риска развития кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином.

Антикоагулянтный эффект варфарина усиливают: АСК, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, интерферон альфа, интерферон бета, амитриптилин, безафибрат, вакцина для профилактики гриппа, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, ко-тримоксазол, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. для местного и наружного применения), мужские половые гормоны (анаболические и/или андрогенные, в т.ч. тестостерон), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ретинол, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, тамоксифен, тегафур, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Некоторых лекарственные растения также могут как усиливать эффект варфарина, например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza), так и снижать, например, женьшень (Panax ginseng), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Не следует одновременно принимать варфарин и препараты зверобоя продырявленного, поскольку эффект индуцирующего действия варфарина на цитохром P450 может сохраняться в течение еще 2 нед после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует определить MHO и прекратить прием. Контроль MHO должен быть тщательным, т.к. его значение может повыситься при отмене препаратов зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.

Действие варфарина может усиливать хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать гипогликемическое действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими ЛС: азатиоприном, аминоглутетимидом, аскорбиновой кислотой, барбитуратами, вальпроевой кислотой, менадиона натрия бисульфитом, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, убидекареноном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания крови, что снижает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с др. препаратами необходимо проводить контроль (MHO) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 нед от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; снижение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, усиливает действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, белокочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.