Тофранил

Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает антидепрессивное, антидиуретическое (при ночном недержании мочи), анксиолитическое (антипаническое) и некоторое анальгезирующее (центрального генеза) действие.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к H1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Ia, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного захвата их мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать H2-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы).

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина.

Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа2-и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина.

Механизм анальгезирующего действия может быть связан с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Уменьшает двигательную заторможенность, улучшает настроение, способствует нормализации сна, пищеварения и др. соматических функций, оказывает некоторое стимулирующее влияние на общий тонус организма. В начале лечения возможно преобладание седативного действия, которое выражено слабее, чем у амитриптилина.

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 нед после начала применения.

Депрессии и депрессивные состояния различной этиологии, сопровождающиеся моторной и идеаторной заторможенностью: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, ночной энурез у детей, нарушения поведения (активности и внимания), панические расстройства, хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), нарколепсия, сопровождающаяся каталепсией, нервная булимия, синдром "отмены" кокаина, недержание мочи (при напряжении и позыве на мочеиспускание), головная боль, мигрень (профилактика).

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды); острая интоксикация этанолом, снотворными, наркотическими анальгетиками и др. ЛС, угнетающими ЦНС; закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст (до 6 лет).C осторожностью. Хронический алкоголизм, бронхиальная астма, биполярные растройства (маниакально-депрессивный психоз), угнетение костномозгового кроветворения, беременность (особенно I триместр), заболевания ССС (стенокардия, аритмия, блокады сердца, ХСН, инфаркт миокарда), феохромоцитома и нейробластома (риск развития гипертонического криза), инсульт, нарушение моторной функции ЖКТ (риск возникновения паралитической непроходимости), печеночная и/или почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гиперплазия предстательной железы (сопровождающаяся задержкой мочи), шизофрения (возможна активация психоза), эпилепсия, пожилой возраст.

Антихолинергические эффекты: нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления, (только в глазах с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения.

Со стороны нервной системы: сонливость, снижение способности к концентрации внимания, астения, дезориентация, деперсонализация, спутанность сознания, делирий или галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), агрессивность, тревожность, психомоторное возбуждение, маниакальное или гипоманиакальное состояние, парадоксальное усиление депрессии, бессонница, "кошмарные" сновидения, зевота; активация симптомов психоза; головная боль; дизартрия, тремор мелких мышц (особенно рук, кистей, головы и языка), периферическая невропатия (парестезии), миоклонус; атаксия; изменения на ЭЭГ. Редко - экстрапирамидный синдром, усиление эпилептических припадков.

Со стороны ССС: тахикардия, сердцебиение, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на ЭКГ (интервала S-T или зубца Т); аритмии, лабильность АД (снижение или повышение АД); редко - нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS и/или интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отечность лица и языка.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз (развивается редко, обычно у больных пожилого возраста), лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, редко - гепатит, холестатическая желтуха, изжога, рвота, гастралгия, увеличение (или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) тестикул, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки АДГ), синдром неадекватной секреции АДГ.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, задержка мочи, учащенное мочеиспускание, гипопротеинемия, гиперпирексия, фотосенсибилизация.

Симптомы "отмены": при внезапной отмене после длительного лечения - тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.Передозировка. Симптомы. Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, бессонница, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, спутанность сознания, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептические приступы.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости (AV блокада), характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, СН; в очень редких случаях - остановка сердца.

Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Лечение (при пероральном приеме): промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (выраженное снижение АД, аритмия, кома, миоклонические эпилептические припадки) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, ИВЛ и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Внутрь, во время или сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка), необходим индивидуальный подбор дозы, взрослым в начальной дозе - по 25-50 мг 3-4 раза в сутки, затем дозу ежедневно повышают на 25 мг и доводят ее до 200-250 мг/сут, иногда - до 300 мг/сут; длительность лечения при легких формах депрессии - 4-6 нед. После этого дозу постепенно снижают (на 25 мг через каждые 2-3 дня) и переходят на поддерживающую терапию в дозе 25 мг 1-4 раза в день еще в течение 4-6 нед. У пожилых лиц начальная доза - 10 мг/сут, с постепенным увеличением до 30-50 мг и более, до получения оптимального эффекта. Для снижения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка рекомендуется прием после еды. Для поддерживающей терапии часто используют однократный прием на ночь, дробный прием оставляют у пожилых людей, подростков и у больных с заболеваниями ССС.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая - 100 мг, суточная - 200 мг (амбулаторно), 300 мг (в условиях стационара) и 100 мг больные пожилого возраста.

Детям, как антидепрессант, начальная доза - 10 мг; в течение 10 дней дозу постепенно повышают: для детей в возрасте 6-8 лет - до 20 мг, 8-14 лет - до 20-25 мг, старше 14 лет - до 50 мг и более (максимально до 100 мг), в 2 разделенных дозах.

При ночном недержании мочи в начале лечения суточная доза: для детей в возрасте 6-8 лет - 25 мг, 9-12 лет - 25-50 мг, старше 12 лет - 50-75 мг, 1 раз в сутки за 1 ч до сна. При недержании мочи, проявляющемся в ранние ночные часы, суточная доза может назначаться в 2 приема: одна половина дозы принимается в середине дня, а другая - перед сном. При отсутствии эффекта через 1 нед лечения назначают более высокие дозы. Суточная доза выше 75 мг, как правило, не улучшает результаты.

Высшая суточная доза для детей - 2.5 мг/кг.

При тяжелых формах депрессии в условиях стационара можно применять комбинированную терапию - в/м и перорально. Как антидепрессант - до 100 мг/сут в разделенных дозах. Высшие дозы для взрослых: разовая - 50 мг, суточная - 300 мг. Детям до 12 лет применять не рекомендуется.

Слишком раннее прекращение лечения может привести к возобновлению депрессии. Отменять имипрамин следует постепенно.

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (при применении трициклических антидепрессантов в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены".

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических ЛС (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены ЛС, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов).

Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с препаратами из группы бензодиазепинов или нейролептиков и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). При лечении депрессии имипрамин рекомендуется принимать в первую половину дня (до 15-16 ч), т.к. возможно усиление или появление бессонницы.

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 нед.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического ЛС). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

При сахарном диабете требуется коррекция режима дозирования гипогликемических ЛС.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает имипрамин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей.

Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) имипрамин отменяется постепенно по крайней мере за 7 нед до ожидаемых родов.

Дети по сравнению со взрослыми более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект.

Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие амантадина и др. ЛС с антихолинергической активностью (например фенотиазинов, противопаркинсонических ЛС, атропина, биперидена, антигистаминных ЛС), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря).

При совместном применении с антигистаминными ЛС, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении имипрамина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности.

Имипрамин может усиливать депрессию, вызванную ГКС.

При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

ЛС для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза.

Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов имипрамина (может потребоваться снижение дозы имипрамина на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность имипрамина.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию в плазме имипрамина (может потребоваться снижение дозы имипрамина на 50%).

При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При одновременном применении имипрамина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные ЛС и эстрогены могут повышать биодоступность имипрамина; антиаритмические ЛС (типа хинидина) - риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма имипрамина).

Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти ЛС входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

Совместное применение с альфа-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включая аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС).

М-холиноблокаторы и антипсихотические ЛС (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с др. гематотоксичными ЛС возможно усиление гематотоксичности.